西域都护府的设立，标记取西域正式归入汉朝的版图，中原政权在这里开端利用主权。西汉当局在西域设立行政办理机构、任命官员，派兵驻守并屯田，统计本地户口，推行汉朝的政令等等，都是国度利用主权的首要内容，它由此奠定而后历代中原政权办理西域的根本。

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张骞通西域以后，汉王朝派往西域各地的使者和西域各国派往汉朝的使者络绎不断，各族贩子也频繁地来往于本地和西域之间。在当时火食希少、门路艰险的环境下，为了保障这条相同东西方的丝绸之路的安然通畅，汉王朝当局于公元前101年设置使者校尉，率士卒数百人在轮台、渠犁一带屯田积谷，以供应出使西域的使者。使者校尉是汉朝当局派驻西域的第一个官员。

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公元前68年，汉朝当局派侍郎郑吉率兵在车师（今吐鲁番盆地）屯田。并命郑吉护鄯善（今罗布泊一带）以西南道，即统管天山以南各地。不久今后，匈奴产生内哄，理应担当单于位的日逐王先贤掸被人篡权后又遭架空，于神爵二年（前60年）秋率万余众投附汉王朝，汉调派郑吉驱逐日逐王，并封其为归德侯。匈奴权势退出西域，匈奴的“僮仆都尉”自此而罢，自楼兰经车师前部的西域北道得以通畅。公元前60年，为了办理同一后的西域，西汉在乌垒城（今轮台县境内）建立西域都护府，正式在西域设官、驻军、推行政令，开端利用国度主权，这就是《汉书・郑吉传》中所称的“汉之号令班西域矣！”。

正式利用“西域”一词，是汉宣帝任命郑吉为“西域都护”开端，当时“西域都护”统领的地区即所谓的秦汉之际，匈奴族在北方草原日渐强大，到公元前209年冒顿为单于后，国力更强，大力向四周扩大。在安定西域，又北服丁零、鬲昆、薪黎等国后，匈奴所控边境从本来的河套、阴山，扩大到北至贝加尔湖、叶尼塞河道域，西至天山南北，东至辽东平原，南至河北北部及山西、陕西北部的黄河以东以南地区。其辖区内的各民族皆附属于匈奴，“并为一家”。西域诸城邦小国最早见于汉朝史籍的记录，当时号称三十六国，今后又分为五十余国。这些“国”实在就是以一个或几个以都会为中间而构成的大小不一的城邦。分为“城郭之国”，即以定居农业为主的城邦；以及“行国”，即以游牧业或畜牧业为主的城邦。每一城邦中都有“王”及各级官员，有布衣、仆从。各城邦之间相互断绝，来往较少，没有构成同一的政权，这类局面为匈奴征服并节制西域诸城邦供应了无益之机。公元前140年，汉武帝即位，此时的汉朝颠末六七十年的疗摄生息，已具有了反击匈奴的强大气力，因而在汉武帝即位后，对匈奴策动了一系列战役。此中元朔二年（公元前127年）、元狩二年（公元前121年）、元狩四年（公元前119年）三次大胜后，匈奴右部王的活动中间已迁至天山东部一带。