七月，为了北上陕西抗击清军，张献忠决定放弃成都。并“尽杀其妻妾，一子尚幼，亦扑杀之”。他对孙可望说：“我亦一豪杰，不成留季子为人所擒，汝终为世子矣。明朝三百年正统，一定遽绝，亦天意也。我死，尔急归明，毋为不义。”表白了张献忠联明抗清的决计。接着，分其兵为四，并号令四位将军，各率兵十余万向陕西进发。玄月间，张献忠率部分开成都，北上迎击清军。十一月，张献忠雄师安营于西充凤凰山。

义兵接着又渡长江攻陷樊城，与罗汝才合兵北上。四月，攻应山不下，转攻随州，克之。六月，张献忠率部打南阳，东略信阳。七月，张献忠又陷郧西，至信阳。杨嗣昌身后，崇祯帝命陕西三边总督丁启睿接任督师，持续围歼义兵。原在一边张望不战的左良玉，亦率部前来追击张献忠。秋月张献忠在信阳为左良玉部所败，带伤出商城，走英山方向，又被王允成击败，“众道散且尽，从骑止数十”。在此之前，罗汝才与张献忠分歧，投奔了闯王李自成。信阳败后，张献忠也往投李自成。李自成“以部曲遇之，不从，自成yù杀之”，为罗汝才禁止。罗汝才私赠五百骑，张献忠自河南经安徽东下。这时，李自成的义兵正围攻开封。督师丁启睿和左良玉等官军主力，都北上救济开封。年底，张献忠乘间陷亳州，入英、霍山区，与“革左五营”相见，“革左五营”是由老回回马守应、革里眼贺一龙、左金王贺锦、争世王刘希尧、乱地王蔺养成五营联军构成的。今后，义兵的阵容又复振。

崇祯十七年（44）正月，张献忠率部向四川进发。义兵霸占夔州，“至万县，水涨，留屯三月”。接着，连克梁山、忠州和涪州，击败总兵曹英，破佛图关，明朝四川总兵秦良玉率兵来战，亦被义兵击败。义兵霸占泸州后，于六月二十rì占据川北重镇 qì。从汉中逃来的瑞王朱常浩、巡抚陈士奇、兵备副使陈纁、知府王行俭等一批明朝宗室和官僚，被义兵俘获并正法。七月初四rì，张献忠命刘廷举守 qì。他亲身率义兵，分三路向四川首府成都挺进。沿路州县“望风崩溃，烽火数百里不断，成都大震”。四川巡抚龙文光由顺庆驰援成都，又调总兵刘镇藩及四周土兵守城。一时“成都援兵四集，献忠使其众伪为援兵，混入城中，龙文光不能辨”。月初七rì，义兵从四周同时攻城，里应外合，三rì城破。

张献忠的大西政权和农夫军，除了与明朝在四川的残存军队对抗外，还要同四川的地主武假装斗争。原川陕总督樊一蘅仍任原职，南明政权又任命原大学士王应熊为兵部尚书总督川湖云贵军务，并赐尚方宝剑便宜行事，驻扎遵义，主持对张献忠作战。是年三月，明四川巡抚马干派副将曾英带兵攻陷 qì。接着，阁部王应熊会兵遵义，副将杨展、屠龙、莫宗文、贾登联等请复川南。“起甘良臣为总统，副以侯天锡、屠龙，合参将杨展，游击马招考、余朝宗所携溃卒，得三万人。”于三月攻陷叙州，大西农夫军丧失一千余人。时副将曹英、参政刘鳞长及部将y大海、李占、张天相称，都受樊一蘅节制，有兵十余万。他们不竭地向农夫军策动进犯，企图规复失地。